Les lasers CO2 classiques ou CO2 fractionnés fonctionnent dans l'infrarouge à 10600 nm de longueur d'onde. Cette couleur a pour chromophore l'eau de l'organisme. Aussi l'hydratation de la peau , sous quelque forme que ce soit peut avoir un impact sur le résultat du traitement ou sur son efficacité. La crème anesthésiante est capable d'hydrater la peau de façon non négligeable lorsqu'elle y pénètre, il va y avoir une interaction à 3 composants (Peau - Hydratation liée à l'anesthésiant - Laser) au lieu des deux souhaités (Peau - Laser). Cette dimension doit être prise en compte dans le choix des paramètres du laser par le médecin lasériste: il doit estimer et corriger cet effet en ajustant puissance et/ou temps d'impact.

L'adaptation de certains paramètres des lasers CO2 fractionnés comme la puissance et le pourcenage de peau traitée peuvent réduire la sensation douloureuse et permettre de se passer d'anesthésiant. Enfin, la pratique d'autres techniques d'anesthésie comme par exemple les blocs nerveux faciaux permettent de ne pas utiliser de crème anesthésiante et donc d'éviter le problème d'hydratation de la peau. Ces techniques doivent être réservées aux personnels médicaux qui les maîtrisent et les pratiquent régulièrement.

Les tentatives d'anesthésies, antalgies par le froid pulsé sont rarement compatibles avec les soins au laser CO2 car le froid génère des films aqueux en surface de la peau et également des micro-goutelettes pouvant supprimer l'effet laser avant même que la lumière n'atteigne la peau.

Il importe de bien nettoyer la peau pour éliminer la totalité de l'anesthésiant en surface. Certains médecins proposent également un nettoyage  et dégraissage de surface de la peau pour optimiser l'effet du laser en éliminant tout film pouvant se comporter en écran.